Cell Stem Cell | 王存玉/俞波合作组发现决定成人干细胞命运的蛋白，揭示抗衰老和骨质疏松的新靶点

衰老（Aging) 是当今世界医学研究的一个热点。五年前，时代周刊就曾经报道过谷歌投入重金研究衰老，期望能够搞清其分子机理，找到抗衰老的新方法。随着年龄的增长，人体重要器官的功能减弱或丧失，而骨骼的衰老和骨质疏松是人体衰老的一个主要方面，且原因复杂，找出骨衰老的分子机理，无疑对预防或延缓衰老有重要的意义。

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骨的衰老和骨质疏松是指骨密度降低，骨微结构退化，从而导致骨折危险增高的疾病。作为最常见的骨代谢疾病，目前骨质疏松在全球范围内目前至少影响2亿患者，以致于平均每年发生890万例的骨质疏松性骨折【1】。在50岁以上的人群中，大约1/3的女性和1/5的男性会遭受骨质疏松性骨折。它不仅对病人的生活质量造成极大影响，引起的医疗经济损失甚至超过多数癌症、心血管疾病和慢性疾病【2】。作为一种多元性疾病，社会的老龄化使骨质疏松的发生率从1990到2050年增加了至少2.4倍。预计2020年全美将有1200万50岁以上的骨质疏松患者，经济损失也将从2005年的190亿美元上升至近250亿美元【3, 4】。因此，骨质疏松症的治疗与骨骼衰老的预防至关重要。

传统观念中，骨质疏松是因骨代谢失调，破骨过盛而成骨无法平衡所导致。然而，在骨质疏松症患者的骨髓内，脂肪细胞也会随骨量减少而明显增多。这种骨脂失去平衡的趋势在很多代谢性疾病以及骨骼衰老过程中也很常见【5, 6】。人体骨髓腔内有一种多潜能成体干细胞叫骨髓间充质干细胞，这种细胞既可以分化成骨细胞，也可分化成脂肪细胞，而成骨与成脂分化往往是相互排斥的关系【7】。人们普遍认为，随着年龄的增长，这种细胞的成骨能力降低，成脂能力加强，干细胞命运抉择的调控紊乱可能也是骨质疏松及骨骼衰老的重要机制。虽然我们对骨髓间充质干细胞成骨与成脂分化有着比较成熟的认识，但在骨骼衰老和骨质疏松中骨脂平衡的调节却仍是一片空白【8, 9】。

早在1998年，科学家就发现，过氧化物酶增殖体激活受体γ辅助激活因子1α(PGC-1α)在褐色脂肪组织中会因冷温环境激活适应性发热【10】。随后，科学家们又发现PGC-1α在骨骼肌与脂肪组织的线粒体合成以及糖脂代谢中也起着至关重要的作用。虽然PGC-1α可以激活褐色脂肪的代谢基因，但却不影响褐色脂肪细胞的分化形成【11】。作为一个跟脂肪分化主要调控因子PPARγ紧密联系的辅助激活因子， PGC-1α在骨骼组织以及干细胞成脂分化中的作用还有待揭示。

7月12日，最新一期的Cell Stem Cell杂志在线发表了美国洛杉矶加州大学（UCLA）王存玉和俞波教授团队题为PGC-1α Controls Skeletal Stem cell Fate and Bone-Fat Balance in Osteoporosis and Skeletal Aging by Inducing TAZ 的论文，首次揭示了PGC-1α在干细胞命运抉择与骨脂平衡的调控中的作用。作者发现，随着年龄增长，老龄小鼠以及人类骨髓间充质干细胞中的PGC-1α表达明显降低。而PGC-1α全基因敲除的小鼠在骨骼衰老过程中明显丧失了更多的骨量，骨髓内也积累了更多的脂肪，从而暗示该基因可能会影响骨脂平衡。

① 用两种特异性PGC-1α敲除的小鼠实验进一步证实，在骨质疏松疾病模型中，骨髓间充质干细胞的PGC-1α的丧失会加剧骨脂失衡，促进骨髓腔内脂肪形成。② 体外的分化实验则显示，PGC-1α的敲低和过表达皆直接影响了干细胞成骨与成脂分化。③ 更有趣的是，PGC-1α过表达小鼠在骨质疏松疾病模型的测试中有效地减少了骨丧失与脂肪堆积。④ 机制角度上，PGC-1α通过直接结合启动子激活转录因子TAZ的表达，从而促进成骨并抑制脂肪细胞分化。

在疾病与衰老过程中，干细胞命运抉择调控可能出现紊乱，王存玉和俞波两位教授的新作揭示了PGC-1α在该环境下对骨髓中骨脂平衡的保护作用。这仅是一系列研究的开端，临床转化角度上，如何提升骨骼乃至其它器官中PGC-1α的表达也是一个有趣的问题。多种抗氧化剂如白藜蘆醇（resveratrol）与 水合酪氨酸（Hydroxytyrosol）都可以有效促进PGC-1α的表达水平，因此日常生活中摄入富含抗氧化剂的食物包括葡萄, 红酒，蔬菜，花生，甚至黑巧克力，都可能会减缓骨骼的衰老【12, 13】。不过，王教授也提醒大家，这些饮食方面的研究结果也有争议，关键是目前不知道吃多少能算健康和有效。但是，王教授肯定地讲：“对中老年人而言，平时适度和规律健身运动会激活人体中PGC-1α的表达【14-16】，有助于防止骨的衰老和骨质疏松乃至机体其他器官的衰老，根据我们的研究推断，这或许是目前最有效实惠的防衰老的方法之一”。

1. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, Abrahamsen B, Al-Daghri NM, Brandi ML, Cannata-Andia J, Cortet B, Dimai HP, Ferrari S, Hadji P, Harvey NC, Kraenzlin M, Kurth A, McCloskey E, Minisola S, Thomas T, Reginster J-Y. Identification and management of patients at increased risk of osteoporotic fracture: outcomes of an ESCEO expert consensus meeting. Osteoporosis International. 2017;28(7):2023-34. doi: 10.1007/s00198-017-4009-0.

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